I Fatebenefratelli sono presenti nella città di Perugia fin dal 1584 per assistervi "i poveri incurabili e piagati". A loro venne affidato l'ospedale detto degli "incurabili" per compiervi questa specifica opera di carità. Fedeli a questa consegna, hanno sempre assistito i loro ammalati.
Dopo le leggi di soppressione degli ordini religiosi del 1860-1866, i Fatebenefratelli ottennero di poter assistere gli anziani. La nuova situazione fu regolata con una Convenzione firmata nel gennaio 1873, tuttora operante. Ora, in attesa di definizione e chiarimenti sulla situazione odierna, tra la Provincia Religiosa dei Fatebenefratelli e la locale USL n. 2, viene stipulato apposito protocollo di intesa per assicurare l'attività apostolica dei religiosi Fatebenefratelli presso la Casa dell'Amicizia "A. Seppilli", e la permanenza della Comunità religiosa presso il San Niccolò.
Lungo i secoli, i religiosi Fatebenefratelli sono rimasti al loro posto, in servizio dei fratelli poveri ed infermi, malgrado le molte vicende, a volte difficili, nella quotidiana realizzazione dello specifico voto religioso della ospitalità. In data 28 marzo 1996, per carenze strutturali ed impiantistiche della sede del San Niccolò, gli ospiti ivi ricoverati sono stati trasferiti all'ex ospedale Pietro Grocco, oggi denominato "Casa dell'Amicizia" A. Seppilli. Ovviamente, nella fase di trasferimento dei malati nella "Casa dell'Amicizia", viene assicurata tutta la necessaria collaborazione da parte dei religiosi della comunità perugina dei Fatebenefratelli. Nello scorrere degli anni e soprattutto in quelli più recenti, l'amministrazione pubblica si è più volte chiesta se cambiare finalità al San Niccolò. Al momento, i rispettivi enti di Perugia sono in fase di ulteriori studi, approfondendo le varie ipotesi e soluzioni per il "nuovo avvenire" dell'Istituto San Niccolò. Intanto preme far presente il particolare interesse dell'ente religioso di voler continuare la propria attività assistenziale e di testimonianza cristiana al San Niccolò nella città di Perugia in favore della popolazione bisognosa.
Il San Niccolò è un'opera molto cara all'Ordine ospedaliero di San Giovanni di Dio, una delle più antiche, ove è sepolto il suo primo generale, il venerabile padre Pietro Soriano, fondatore dello stesso San Niccolò. In tal modo, a distanza di quattro secoli, i Fatebenefratelli continuano ancora la loro missione santificatrice di carità fraterna ed intendono proseguire - secondo il loro carisma - in favore di altre eventuali tipologie di persone bisognose.